ในปี ค.ศ. 2154 มนุษย์ใช้ทรัพยากรธรรมชาติของโลกจนร่อยหรอ เกิดวิกฤตพลังงานรุนแรง องค์กร Resources Development Administration (RDA) จึงไปทำเหมืองแร่ล้ำค่า “อันออบเทเนียม” บนแพนดอรา ดวงจันทร์ที่มีสภาพอาศัยได้ เต็มไปด้วยป่าหนาทึบ โคจรรอบดาวแก๊สยักษ์โพลีฟีมัสในระบบดาวอัลฟาเซนทอรี บรรยากาศของแพนดอราเป็นพิษต่อมนุษย์ และมีชาวนาวี (Na’Vi) สิ่งมีชีวิตสติปัญญารูปร่างคล้ายมนุษย์ สูงราว 3 เมตร ผิวสีน้ำเงิน ใช้ชีวิตกลมกลืนธรรมชาติและบูชาเทพีมารดา “เอวา” การเดินทางจากโลกไปแพนดอราต้องใช้เวลา 6 ปี โดยจำศีลในแคปซูล
เพื่อสำรวจชีวระบบของแพนดอรา นักวิทยาศาสตร์ใช้ร่างผสมมนุษย์-นาวี เรียกว่า “อวตาร” ซึ่งควบคุมโดยมนุษย์ที่มี DNA ตรงกัน เจค ซัลลี่ (แซม เวิร์ธธิงตัน) อดีตนาวิกโยธินผู้พิการขา ได้แทนที่ฝาแฝดที่เสียชีวิตของเขาในโครงการ เพราะมี DNA เหมือนกัน ก่อนหน้านั้นเขาใช้ชีวิตไร้จุดหมายบนโลก ดร.เกรซ ออกัสติน (ซิกอร์นีย์ วีเวอร์) หัวหน้าโครงการอวตาร มองว่าเขาไม่เหมาะสม แต่ก็รับเขาเป็นบอดี้การ์ดในการสำรวจดินแดนนาวี
นักบินทรัดดี (มิเชลล์ โรดริเกซ) พาทีมของเกรซและดร.นอร์ม สเปลล์แมนไปปฏิบัติการ ระหว่างนั้นอวตารของเจคถูกสัตว์ร้าย “ธาเนเตอร์” โจมตีในป่า เขาหนีและได้รับการช่วยเหลือจากเนย์ทีรี (โซอี ซัลดานา) นาวีหญิง เมื่อเมล็ดจากต้นไม้ศักดิ์สิทธิ์ตกลงคลุมตัวเขา (เธอมองว่าเป็นสัญญาณจากเอวา) เธอจึงพาเขาไปเผ่า โอมาเตคายา นาวีเคารพชีวิตทุกชนิด และเธอโกรธที่ต้องฆ่าสัตว์พื้นเมืองเพื่อช่วยเขา โมอัท มารดาของเธอและผู้นำทางจิตวิญญาณ สั่งให้เธอสอนเจคเข้าสู่สังคมนาวี เผ่านี้อาศัยอยู่ในต้นไม้ยักษ์ “โฮมทรี”
พันเอกไมลส์ ควอริตช์ (สตีเฟน แลง) หัวหน้าหน่วยรักษาความปลอดภัยของ RDA เสนอว่าจะรักษาขาเจคให้ หากเขาสืบข้อมูลเกี่ยวกับนาวีและโฮมทรี ซึ่งตั้งอยู่เหนือแหล่งอันออบเทเนียมมหาศาล เจคมีเวลา 3 เดือนเพื่อโน้มน้าวให้พวกเขาย้ายออก เจคเรียนรู้ว่าเนย์ทีรีและพี่สาวเคยเรียนในโรงเรียนของเกรซ (ซิลวานินเสียชีวิตแล้ว) และเมื่อเกรซรู้ว่าเขาเป็นสาย เธอย้ายฐานไปนอกพื้นที่ ช่วง 3 เดือน เจคกับเนย์ทีรีตกหลุมรัก และเขาเริ่มเข้าใจวิถีนาวี รวมถึงพลังเชื่อมโยงของเอวาที่ไหลผ่านทุกชีวิต เกรซเล่าว่าอดีตทหารเคยบุกหลังนาวีทำลายรถไถ และซิลวานินเสียชีวิต
หลังเจคผ่านพิธีเป็นสมาชิกเผ่าและขี่อีกราน (บันชี) ได้ เขากับเนย์ทีรีเลือกกันเป็นคู่ครอง และหนีการโจมตีของ “โทรุก” สัตว์บินยักษ์ ผู้ขี่จะถูกเรียกว่า โทรุก มัคโต ต่อมาเจคพยายามหยุดรถไถที่จะทำลายพื้นที่ศักดิ์สิทธิ์ แสดงว่าเขาเปลี่ยนฝ่าย เมื่อควอริตช์เปิดคลิปให้ผู้บริหารพาร์กเกอร์ เซลฟริดจ์ดู และเจคยอมรับว่านาวีไม่มีวันย้าย พาร์กเกอร์จึงสั่งทำลายโฮมทรี
แม้เกรซเตือนว่าการทำลายอาจกระทบเครือข่ายชีวภาพของดาว แต่พวกเขาให้เวลา 1 ชั่วโมง เจคสารภาพกับนาวีว่าเป็นสายลับ จึงถูกจับ โฮมทรีถูกทำลาย พ่อของเนย์ทีรีและชาวเผ่าจำนวนมากเสียชีวิต โมอัทปล่อยเจคและเกรซ แต่พวกเขาถูกจับโดย RDA นักบินทรัดดีไม่พอใจความโหดร้ายจึงช่วยพวกเขาหนี แม้เกรซถูกยิง ระหว่างหนีเธอพาไปซ่อนใกล้ต้นไม้แห่งวิญญาณซึ่งสัญญาณเรดาร์ใช้ไม่ได้
เพื่อเรียกความเชื่อใจ เจคเชื่อมจิตกับโทรุกและกลายเป็นผู้ขี่ เขาพบผู้ลี้ภัยที่ต้นไม้แห่งวิญญาณ และขอให้รักษาเกรซ นาวีพยายามย้ายจิตเธอสู่ร่างอวตารแต่ไม่ทัน เธอเสียชีวิต เจคกับหัวหน้าใหม่ ซูเทย์ รวมเผ่าต่าง ๆ เตรียมรบ ควอริตช์วางแผนโจมตีล่วงหน้าทำลายต้นไม้ศักดิ์สิทธิ์ คืนก่อนศึก เจคอธิษฐานต่อเอวา
ในการรบ นาวีเสียหายหนัก ซูเทย์และทรัดดีเสียชีวิต แต่สัตว์ป่าของแพนดอราเข้าช่วยจนมนุษย์พ่าย เนย์ทีรีเชื่อว่าเอวาตอบคำอธิษฐาน เจคทำลายเครื่องบินทิ้งระเบิด ควอริตช์ในชุด AMP ทำลายห้องเชื่อมอวตาร เปิดร่างมนุษย์ของเจคสู่บรรยากาศพิษ และกำลังฆ่าอวตารของเขา แต่เนย์ทีรีสังหารควอริตช์และช่วยเจค พร้อมเห็นร่างมนุษย์เขาเป็นครั้งแรก
สุดท้าย มนุษย์ทั้งหมด (ยกเว้นเจค นอร์ม และบางคน) ถูกขับออกจากแพนดอรา กลับโลก และเจคถูกถ่ายโอนจิตเข้าสู่ร่างอวตารถาวรด้วยพลังของต้นไม้แห่งวิญญาณ.
