กว่าสิบปีหลังจากชาวนาวี (Na’Vi) ขับไล่มนุษย์ออกจากดาวแพนดอราได้สำเร็จ เจค ซัลลี่ (แซม เวิร์ธิงตัน) อดีตมนุษย์ที่ตกหลุมรักเนย์ทีรี และหลังจากเข้าร่วมโครงการอวตารก็กลายเป็นพวกเดียวกับชาวนาวี นำพวกเขาสู่ชัยชนะเหนือมนุษย์ และละทิ้งร่างมนุษย์เพื่อใช้ชีวิตเป็นนาวีอย่างถาวร ใช้ชีวิตในฐานะหัวหน้าเผ่าโอมาติกายา พร้อมสร้างครอบครัวกับเนย์ทีรี (โซอี ซัลดาญา)
ครอบครัวของเขาประกอบด้วยลูกชาย เนเทยัม และโลอัค ลูกสาวแท้ ๆ ตุ๊ก ลูกสาวบุญธรรม คีรี (ผู้ถือกำเนิดจากร่างอวตารที่ไร้วิญญาณของเกรซ ออกัสติน) และเด็กมนุษย์ชื่อ ไมลส์ โซคอร์โร หรือ “สไปเดอร์” ลูกของพันเอกไมลส์ ควอริช อดีตหัวหน้ากองกำลังรักษาความปลอดภัยขององค์กร RDA ซึ่งล่าอาณานิคมบนแพนดอรา เด็กคนนี้เกิดบนแพนดอราและอายุน้อยเกินกว่าจะถูกส่งกลับโลกด้วยการจำศีล (Cryostasis)
แม้ชาวนาวีจะส่งมนุษย์กลับโลกไปหมด แต่ยังคงอนุญาตให้นักวิทยาศาสตร์อย่างนอร์มและแม็กซ์อยู่ต่อเพื่อศึกษาระบบนิเวศและชีววิทยาของนาวี ทว่าในความสิ้นหวังของชาวนาวี มนุษย์ได้กลับมายังแพนดอราอีกครั้งเพื่อเตรียมตั้งอาณานิคมใหม่ เพราะโลกกำลังล่มสลาย พวกเขาสร้างฐานหลักชื่อ “บริดจ์เฮดซิตี้” และนำกำลังใหม่มาด้วย คือ “รีคอมบิแนนท์” (Recombinants) อวตารนาวีที่บรรจุความทรงจำของนาวิกโยธิน RDA ที่ตายไปแล้ว โดยมีรีคอมบิแนนท์ของควอริชเป็นผู้นำ ขณะที่นายพลฟรานเซส อาร์ดมอร์ เป็นผู้บัญชาการของดาวทั้งดวง
เจคเริ่มทำสงครามกองโจร โจมตีเส้นทางลำเลียงเสบียงของ RDA รวมถึงรถไฟแม็กเลฟขนอาวุธ ควอริชและหน่วยของเขาจึงเปิดปฏิบัติการต่อต้านกองโจร ใกล้เทือกเขาแม่เหล็ก (เพื่อหลีกเลี่ยงปฏิกิริยาจากระบบนิเวศที่ตรวจจับ DNA นาวี) และจับตัวลูก ๆ ของเจคได้ สไปเดอร์จึงรู้ว่าควอริชคือพ่อของตน และพ่อถูกเนย์ทีรีฆ่าในอดีต
เจคกับเนย์ทีรีช่วยลูก ๆ ออกมาได้เกือบทั้งหมด แต่สไปเดอร์ถูกควอริชจับไป เขาจึงพยายามผูกสัมพันธ์กับลูกชาย ขณะเดียวกันสไปเดอร์ก็สอนภาษาและวัฒนธรรมนาวีให้เขา
เมื่อเจครู้ว่าความรู้ของสไปเดอร์เกี่ยวกับฐานและยุทธวิธีของพวกเขาอาจเป็นอันตราย เขาจึงพาครอบครัวออกจากเผ่าโอมาติกายา ไปหลบภัยกับเผ่าทะเลเมตคายินา บริเวณแนวปะการังฝั่งตะวันออก แม้บางคนจะมองว่าพวกเขามี “สายเลือดปีศาจ” เพราะพันธุกรรมมนุษย์ ครอบครัวจึงเรียนรู้วิถีทะเล คีรีมีสายสัมพันธ์ทางจิตกับท้องทะเลและสิ่งมีชีวิตในน้ำ โลอัคสนิทกับซิเรยา ลูกสาวหัวหน้าเผ่าโทโนวารีและโรนัล (ซึ่งกำลังตั้งครรภ์)
โลอัคมีเรื่องชกต่อยกับอาโอนุง พี่ชายของซิเรยา ต่อมาถูกหลอกไปยังเขตสัตว์ทะเลนักล่าและเกือบตาย แต่ได้รับการช่วยเหลือจาก “ปายาคาน” ทูลคุน (Tulkun) สัตว์ทะเลอัจฉริยะและสันติที่เผ่าทะเลถือเป็นครอบครัวทางจิตวิญญาณ ปายาคานเป็นตัวโดดเดี่ยวจึงเห็นโลอัคเหมือนตนเอง เมื่อโลอัคกลับมา เขารับผิดแทนเพื่อนจนได้มิตรภาพจากอาโอนุง แต่รู้ว่าปายาคานถูกขับออกจากเผ่าพันธุ์
ระหว่างไปยังต้นไม้แห่งวิญญาณของชาวทะเล คีรีเชื่อมจิตเพื่อพบแม่แต่เกิดอาการชักรุนแรง โรนัลช่วยรักษา ทว่าเมื่อเจคเรียกนอร์มและแม็กซ์มาช่วย ควอริชจึงตามรอยมาถึงหมู่เกาะ เขายึดเรือล่าวาฬ (ที่ล่าทูลคุนเพื่อสกัดเอนไซม์สมองสร้างยาชะลอวัย “อมฤตา”) และเริ่มทรมานชนพื้นเมืองเพื่อหาตัวเจค เมื่อไม่สำเร็จ เขาสั่งฆ่าทูลคุนเพื่อบีบให้เจคออกมา
โลอัคเชื่อมจิตกับปายาคานและรู้ว่ามันถูกขับเพราะเคยโจมตีเรือล่าวาฬที่ฆ่าแม่ของมัน
เมื่อเผ่าทะเลรู้เรื่องการฆ่าทูลคุน โลอัครีบไปเตือนปายาคานพร้อมพี่น้องและเพื่อน แต่ถูกควอริชจับตัว เจค เนย์ทีรี และเมตคายินาจึงออกสู้ ควอริชบังคับให้เจคยอมจำนน แต่ปายาคานบุกโจมตีเรือ เกิดการต่อสู้ครั้งใหญ่ ลูกเรือส่วนใหญ่ตาย เรืออับปาง เนเทยัมช่วยทุกคนแต่ถูกยิงเสียชีวิต
เจคต่อสู้กับควอริชซึ่งจับคีรีเป็นตัวประกัน เนย์ทีรีจึงจับสไปเดอร์ขู่กลับ เมื่อเธอฟันอกเขา ควอริชยอมถอย และการต่อสู้ดำเนินต่อในเรือที่กำลังจม
สุดท้าย เจคบีบคอควอริชจนสลบ โลอัคกับปายาคานช่วยเจค คีรีเรียกสัตว์ทะเลช่วยเนย์ทีรีและตุ๊ก สไปเดอร์ช่วยควอริชแต่ปฏิเสธเขาและกลับสู่ครอบครัวเจค
หลังพิธีศพเนเทยัม เจคตั้งใจออกจากเผ่าเมตคายินา แต่โทโนวารีประกาศว่าเขาเป็นส่วนหนึ่งของเผ่าแล้ว ครอบครัวจึงตั้งรกรากใหม่ในทะเล และเจคสาบานว่าจะยังคงต่อสู้กับผู้รุกรานมนุษย์ต่อไป.
